Hernán Cortés era un hidalgo extremeño -de Medellín, Badajoz- fracasado en sus estudios en Salamanca y empujado a emigrar a las Indias. Enfrentado a Diego de Velázquez, gobernador de Cuba, zarpó a espaldas de éste hacia el continente (18 de febrero de 1519), emulando las anteriores expediciones de Francisco Hernández de Córdoba y Juan de Grijalva. Tras tocar playas de Yucatán, desembarcó definitivamente en San Juan de Ulúa el 22 de abril. Se asentó en esa costa y fundó la ciudad de Veracruz. Supo de la existencia de una civilización poderosa en Tenoctitlán a 400 kilómetros de distancia, por lo que emprende su marcha el 8 de agosto hacia el altiplano. Del 2 al 5 de septiembre derrotan a los tlaxcaltecas, enemigos acérrimos de los aztecas. Con los guerreros ahora aliados de Tlaxcala continúa hasta Cholula, donde se produce una matanza por orden de Alvarado.
El 8 de noviembre entran en la capital, la cual les impresiona por su riqueza, su ubicación en el gran lago de Texcoco y sus grandes edificaciones. El día 14 el emperador Moctezuma II es tomado como rehén. El 10 de mayo de 1520 debe ir al encuentro de las tropas de Pánfilo Narváez que tiene orden de detenerle. Tras vencerlas en la costa, los nuevos soldados españoles refuerzan su ejército, con el que regresa a Tenoctitlán.
Al llegar el 24 de junio son asediados por los aztecas. En esa ausencia hubo una nueva matanza por orden de Alvarado. La situación es insostenible, máxime tras la muerte del emperador por una pedrada, y se decide por la retirada sigilosa la noche del 30 de junio hasta que, descubiertos, se convierte en desbandada. Fueron muchos los españoles capturados para su inmediato sacrificio en el Templo Mayor. Cortés escapó por poco. Era la Noche Triste. Perseguido por los aztecas se produjo la fortuna de la batalla de Otumba, en la que logra ahuyentar a los perseguidores y llegar derrotado a Tlaxcala.
En Tlaxcala recompone su ejército y en 1521 se decide a reiniciar el ataque. El 10 de mayo Olid y Alvarado inician desde Texcoco el asedio a Tenochtitlán. La conquista no sería fácil, pues los aztecas, con el nuevo emperador Cuatemoc, han previsto el contraataque español y han organizado una concienzuda defensa. Inician el rodeo del lago ocupando aldeas abandonadas. En Chapultepec cortan el acueducto de agua. Faltaba ocupar el sur de la capital, Iztapalapa. Cortés construyó una pequeña flota para atacar por el mismo lago. El 31 de mayo se completaba el asedio. Quedaban dos meses de asedio feroz con sangrientas luchas de atacantes y defendidos. La viruela fue el aliado inesperado de los españoles. Su contagio diezmó a los defensores. El 13 de agosto se rendía Cuatemoc.
Bernal Díaz del Castillo, fiel soldado de Cortés, escribió Verdadera historia de la conquista de Nueva España, fuente primaria de estudio de esta conquista.
Mesoamérica quedaba sentenciada. Al poco caía el istmo al sur de México y Yucatán -el territorio de los decadentes mayas- a manos de los Montejo, que tras ardua lucha conseguían en 1541 cierto dominio. En el actual Jalisco Nuño de Guzmán fundaba Guadalajara, aunque su crueldad provocó la revuelta de los mixtones en 1540, donde murió accidentalmente Pedro de Alvarado tras una dura campaña de pacificación. Al norte del río Grande (o Bravo) se formaba una amplia e inhóspita frontera que detuvo a conquistadores y frailes hasta finales del siglo XVII. Tras las exploraciones de Cabeza de Vaca y de Coronado, ante el escaso interés de la zona, habitada por los feroces indios Pueblo (apaches, comanches, etc) y salvo los lugares donde se descubrieron ricas minas de plata, Zacatecas, San Luis de Potosí o Guanajuato, apenas atrajo colonos. Nacía el virreinato de Nueva España con capital en la nueva Ciudad de México, sobre las ruinas de la vieja Tenoctitlán.